多篇泰它西普相关研究公布，从IgA肾病到LN，泰它西普疗效显著！ 免疫介导的肾小球疾病能够引发一系列临床症状（如蛋白尿、血尿、高血压等），如不能得到及时有效的治疗，大多数病例都会逐渐进展为终末期肾病（ESRD），给患者的生活质量和生存率带来极大影响。目前的治疗手段尚不能满足日益增长的治疗需求，临床迫切需要新型药物以实现更有效、更全面的治疗，从而改善患者的预后，提高生活质量。 近年来，随着生物制剂的快速发展和在医学领域的广泛应用，免疫介导的肾小球疾病的治疗前景得到了显著的改善。泰它西普作为靶向B细胞活化因子（BLyS）和增殖诱导配体（APRIL）的生物制剂，可全面抑制B细胞的发育成熟、浆细胞的分化及抗体分泌，实现肾脏保护[1]。近期，有多篇研究报道了其在免疫性肾小球疾病如狼疮肾炎（LN）、IgA肾病等疾病中的治疗进展，本频道特别邀请河南省人民医院陶琳教授和蚌埠医科大学第一附属医院吴雪平教授就最近公布的相关研究作解读与分享。 陶琳教授：IgA肾病探索治疗新方向，泰它西普助力实现激素减量 研究回顾性分析评估了2022年8月到2024年1月，24例IgA肾病患者使用泰它西普单药或者联合激素、免疫抑制剂治疗IgA肾病的有效性和安全性。 泰它西普治疗剂量为160mg每周，连续治疗12周。根据患者治疗的方案，分为单药泰它西普组（A组），以及泰它西普联合低剂量激素组（B组）和泰它西普联合全剂量激素或者激素加免疫抑制剂组（C组）。研究分析了各组在基线及治疗后4、12、24周的临床资料。 研究结果： 相较B组、C组，单药泰它西普组患者基线的血清肌酐显著升高，肾小球滤过率（eGFR）水平显著下降，血浆白蛋白以及免疫球蛋白的水平没有显著性的差距。 蛋白尿方面，三组患者治疗12周后24小时尿蛋白定量均较基线有显著的下降，血浆白蛋白显著上升，并且能够维持到24周。 肾功能方面，三组患者在治疗24周后血清肌酐均较基线显著下降，但eGFR没有显著的差异。 免疫指标方面，单药治疗组治疗前后IgA、IgM、IgG较基线均无显著差异。B组和C组在24周时，患者血浆IgA、IgM、IgG较基线均有显著下降。 临床缓解方面，治疗24周后，所有患者总体缓解率达到87.5%。其中，单药组缓解率为75%，其中部分缓解（PR）5例，完全缓解（CR）1例。泰它西普联合低剂量激素治疗组缓解率为100%，其中PR5例，CR3例。泰它西普联合全剂量激素组缓解率为87.5%，其中PR6例，CR1例。 安全性方面，各组均未见严重不良事件发生，其中A组上呼吸道感染率2例，B组上呼吸道感染3例，新发糖尿病1例，C组上呼吸道感染4例，新发糖尿病2例，肝功能损伤1例，加用保肝治疗后，患者的肝功能好转。 研究结论： 泰它西普单药或联合传统激素、免疫抑制剂均能显著减少IgA肾病患者蛋白尿，升高血浆白蛋白水平。单药泰它西普治疗IgA肾病对患者血浆IgA、IgM、IgG无显著影响，联用激素及免疫抑制剂可能导致血浆免疫球蛋白水平进一步下降。单药泰它西普治疗IgA肾病安全有效，联合激素、免疫抑制剂治疗可能进一步提高缓解率，但会增加不良反应发生风险。 首先，既往的指南、共识[2,3]都建议，IgA肾病患者应给予充分的优化支持治疗，接受支持治疗≥3个月，但蛋白尿水平仍0.75g/d的患者，临床定义为具有进展高风险的患者，需要启动进一步治疗。 虽然既往激素等免疫抑制剂能够改善IgA肾病患者的蛋白尿，但其治疗仍可能导致患者发生诸多不良反应。《原发性IgA肾病管理和治疗中国专家共识》[3]中也指出，启动免疫抑制剂治疗前需要权衡治疗以及治疗所带来的危害。既往研究也提示，糖皮质激素治疗IgA肾病患者可能会增加55%的不良反应的发生率[4]，包括糖尿病、高血压、消化道出血、库欣征、失眠、头痛、体重增加等风险。此外，激素带来的感染风险还可能会导致患者死亡等严重后果。 因此，近年来临床正在寻找能够实现激素减量或停药的治疗方法，而精准化治疗是近年来的重点的话题。B细胞通路作为IgA肾病的重要通路，和疾病的发生发展息息相关[5]。既往激素、免疫抑制剂的治疗主要针对T淋巴细胞实现作用，虽然也能够间接影响到B细胞，但是仍然存在着部分缺陷，因此精准靶向B细胞的生物制剂已成为临床治疗的新希望。 双靶点生物制剂泰它西普能通过靶向抑制BLyS和APRIL，既抑制B细胞成熟活化、浆细胞抗体分泌，又能够减少半乳糖缺陷的IgA1（Gd-IgA1）产生以及免疫复合物的沉积[1]。既往研究和临床证据均提示，应用新型生物制剂泰它西普能够有效帮助IgA肾病患者实现激素减量或停药，且兼具良好的疗效以及安全性，是IgA肾病治疗药物探索的新方向[6]。 吴雪平教授：前移生物制剂治疗窗口，泰它西普改善LN患者预后 Q1：狼疮肾炎（LN）通常继发于系统性红斑狼疮（SLE），也是我国最常见的继发性免疫性肾小球肾炎。泰它西普是全球唯一获批治疗SLE的双靶生物制剂，目前已在临床广泛应用。近期您及您的团队公布了一篇泰它西普用于治疗Ⅲ/Ⅳ型LN的临床观察研究，能否请您就此研究做简单分享？ 该研究为回顾性研究，探讨了泰它西普联合标准治疗方案治疗Ⅲ型或Ⅳ型LN的临床疗效及安全性。 研究观察了2022年10月-2023年5月期间在蚌埠医科大学第一附属医院肾内科治疗的LN患者共7例。治疗方案为在标准免疫治疗的基础上联合应用注射用泰它西普（每周皮下注射160mg）。 研究结果： 蛋白尿方面，患者24小时蛋白尿显著降低。治疗4周时，24小时尿蛋白定量即由基线的中位数4.18g/d降至3.4g/d。治疗12周、24周、52周时，患者24小时尿蛋白定量进一步下降，均有统计学意义（）。 血白蛋白水平方面，由基线中位数的27.2g/L，在治疗4周时上升至32.6g/L，治疗12周时上升至37.8g/L，随后的24周时上升至38.8g/L，52周时上升至42.02g/L。 系统性红斑狼疮的活动性指数（SLEDAI评分）方面，患者的基线评分由中位数的22分，在治疗4周时评分降低为14分，治疗12周时评分降低为8分，24周时评分为6分，52周时评分中位数为2.57分。 肾功能方面，整个治疗期间，患者肾功能稳定，血肌酐水平无明显变化。 免疫指标方面，患者血补体C3、C4的水平由基线的0.63g/L和0.15g/L在治疗第4周时上升至0.77g/L和0.21g/L。在治疗12周时C3、C4分别上升至0.86g/L和0.24g/L。治疗24周和52周时，进一步上升至正常水平。患者整个治疗期间血IgG水平稳定，持续4g/L。 缓解情况方面，治疗24周时，5例患者达到完全缓解，两例患者部分缓解，治疗52周时，6例患者达到完全缓解，1例患者部分缓解。泰它西普治疗LN的总缓解率达到100%。 所有患者在使用泰它西普治疗期间均未出现感染以及注射部位过敏反应等不良反应。所有患者在泼尼松治疗24周左右，泼尼松剂量均减至5-10mg。随访一年，患者没有病情复发的现象。 研究结论： 通过该小样本的回顾性分析，认为泰它西普作为一种新型的B细胞双靶点生物制剂，可以加速缓解LN患者病情，且不影响肾小球滤过的作用，可以减少糖皮质激素的用量，安全性较高。我们今后打算扩大样本，延长随访时间，进一步地观察研究。 Q2：今年更新的《改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）狼疮肾炎管理临床实践指南》中提到要前移生物制剂使用窗口，作为治疗活动性LN的新选择，能否请您向我们介绍一下生物制剂具备哪些治疗优势及临床获益？其在LN治疗中的应用前景如何？ LN是SLE的一种严重的并发症。它主要影响育龄女性，可以导致慢性肾脏病、心血管疾病、妊娠并发症的进展。LN的传统治疗方案包括皮质类固醇和细胞毒性药物的联合应用，如我们常用的环磷酰胺等。虽然该治疗方案提高了患者的预期寿命，但只有70%-80%的患者对此治疗有反应，且存在严重的不良反应，因此总体疗效较低[7]。 近年来，靶向B细胞的生物制剂在治疗LN方面展现出新的希望。BLISS-LN研究[8]证明，靶向BLyS的生物制剂能够有效降低LN患者的疾病活动度，减少激素用量，降低疾病的复发风险，且能够改善LN患者的肾脏功能及预后。 双靶点药物泰它西普可以通过靶向抑制BLyS/APRIL的双靶点，从而降低B淋巴细胞存活力并阻止B淋巴细胞分化为产生抗体的浆细胞，阻止体液免疫反应引起的肾脏损伤[9]。相较于直接清除B淋巴细胞治疗的方案，这种双靶点治疗策略的免疫抑制作用相对较弱，因此其可能引发的不良反应较少。 目前泰它西普已在我国获批用于治疗系统性红斑狼疮。已公布的临床试验结果显示[10]，其能够显著改善SLE患者应答指数，应答率达到82.6%，且治疗期间患者的耐受性良好。此次研究结果也显示，泰它西普治疗能够显著地降低LN患者蛋白尿，实现治疗缓解、减少糖皮质激素用量，相信未来其在LN的治疗中能够获得更多的研究成果。 小结 泰它西普的疗效和安全性在SLE的Ⅱ、Ⅲ期及IgA肾病Ⅱ期临床研究中已证实，最新的临床研究结果也进一步表明，泰它西普在真实世界LN、IgA肾病患者中疗效显著且安全性良好。目前泰它西普已在我国获批用于治疗SLE、类风湿关节炎，其在IgA肾病、膜性肾病、原发性干燥综合征、重症肌无力等免疫相关疾病中的大型、国际临床研究也正在开展中，相信随着泰它西普相关研究结果的公布及其在临床应用中的进一步普及，泰它西普将为我国免疫性肾小球疾病患者带来更多新的治疗选择，使更多患者从中获益！ 专家简介 陶琳教授 河南省人民医院肾内科副主任医师 2008年毕业于复旦大学医学院 河南省医学会肾脏病学分会委员 河南省医学会肾脏病理学分会委员 河南省医学会糖尿病肾病分会委员 长期从事肾脏疾病的临床、科研及教学工作，具有丰富的临床经验。主持及参与多项国家级及省厅级课题研究，参与并协作多项国际性临床研究，发表论文20余篇。 吴雪平教授 主任医师，副教授，医学硕士 2017年在瑞金医院肾内科进修 蚌埠市医学会肾脏病学分会委员、秘书 安徽省医师协会肾脏病学分会第二届青年委员会委员 专业方向：各种原发、继发性肾小球疾病的诊治及腹膜透析治疗。 参考文献： [1]:;81(14):1671-1675. [2]KidneyDisease:ImprovingGlobalOutcomes(KDIGO);100(4S):S1-S276. [3]中国医药卫生文化协会肾病与血液净化专业委员会.原发性IgA肾病管理和治疗中国专家共识. [4]LvJ,XuD,PerkovicV,;23(6):1108-1116. [5]LiuL,KhanA,Sanchez-RodriguezE,e,infectious,kidney,;13(1):6859.Published2022Nov11. [6]LafayetteR,BarbourS,IsraniR,,randomized,double-blind,placebo-controlled,;105(6):1306-1315. [7]GregersenJW,;8(9):505-514. [8]FurieR,RovinBH,HoussiauF,,Randomized,;383(12):1117-1128. [9]:;81(14):1671-1675. [10]WuD,LiJ,XuD,:resultsofaphase2b,randomised,double-blind,;83(4):475-487.Published2024Mar12. *“医学界”力求所发表内容专业、可靠，但不对内容的准确性做出承诺；请相关各方在采用或以此作为决策依据时另行核查。