2月2日，百时美施贵宝中国宣布，旗下新型选择性鞘氨醇1-磷酸（S1P）受体调节剂热珀西亚®（盐酸奥扎莫德胶囊）获得中国国家药品监督管理局批准，用于治疗成人复发型多发性硬化，包括临床孤立综合征、复发-缓解型多发性硬化和活动性继发进展型多发性硬化。这是百时美施贵宝中国在自身免疫疾病领域首个获批的创新疗法，有望为中国多发性硬化患者带来“躯体+认知”双重保护治疗新方案。 多发性硬化是一种以中枢神经系统炎性脱髓鞘病变为主要特点的免疫介导性疾病1。正常情况下，神经纤维外覆盖着一层起保护作用和维持神经正常传导功能的髓鞘，类似于电线外包裹的绝缘涂层。但多发性硬化患者的免疫系统会攻击这些保护性髓鞘，致使髓鞘脱落，导致电信号难以在神经细胞间传输2,3。而这种“信号崩溃”可能导致多发性硬化症状发生和疾病复发2,4，出现包括运动障碍、感官异常、认知功能损伤等多种临床表现。 多发性硬化高发于青壮年，女性更为多见1，已成为导致年轻人非外伤性致残的主要原因5。除了可见的躯体症状，多发性硬化还可导致患者脑萎缩加快和认知功能障碍。 有研究显示，40%-70%的多发性硬化患者存在认知功能障碍6，且认知水平的下降可在多发性硬化早期、甚至在运动症状出现之前就已发生7。认知功能障碍不仅会极大影响多发性硬化患者的生活质量和就业率8，其与远期残疾进展也存在显著相关性。一项纵向前瞻性研究表明9，多发性硬化患者早期认知功能评分越低，残疾进展越快。而脑萎缩、尤其是灰质萎缩是导致认知功能障碍的关键决定因素10,11。也正因为如此，针对热珀西亚的III期临床研究将“全脑容量丢失”、“皮层灰质容量丢失”和“丘脑容量丢失”的评估作为研究预设终点（次要终点和探索性终点），证据级别更高12,13。这也使得热珀西亚成为首个在大规模III期临床研究中“全面评估脑容量丢失”的多发性硬化疾病修正治疗（DMT）药物。 此次获批基于SUNBEAM（12个月）和RADIANCE（B部分，24个月）这两项大型阳性药物对照III期研究结果。研究共计纳入了2600多名患者，旨在评估热珀西亚（口服，每日一次）对比AVONEX®（重组人干扰素β-1a，肌肉注射，每周一次，下简称“对照组”）在治疗成人复发型多发性硬化患者中的有效性和安全性。研究结果显示12,13，与对照组相比，热珀西亚可带来显著临床获益（具体对照数据可参见文末“关于SUNBEAM和RADIANCE研究”部分）: 年复发率（ARR）降低：与对照组相比，持续接受热珀西亚治疗12个月的患者，其ARR可降低48%；持续治疗24个月，ARR降低38%； MRI病灶数减少：与对照组相比，持续接受热珀西亚治疗12个月的患者，其T1加权钆增强（GdE）病灶数减少63%，新发/扩大T2病灶数减少48%；持续治疗24个月，其T1加权钆增强（GdE）病灶数减少53%，新发/扩大T2病灶数减少42%； 脑容量丢失减少：与对照组相比，接受热珀西亚治疗12个月的患者，其全脑容量丢失减少31%，皮层灰质容量丢失减少84%，丘脑容量丢失减少32%；持续治疗24个月，其全脑容量丢失减少26%，皮层灰质容量丢失减少60%，丘脑容量丢失减少27%； 认知功能保护：在SUNBEAM研究中，接受热珀西亚治疗12个月，35.6%患者的符号数字模式测试（SDMT）出现具有临床意义的改善（SDMT评分增加≥4分），高于对照组患者（27.9%）； 在这两项研究中，热珀西亚整体安全性和耐受性良好，最常见的不良事件（发生率≥4%）为上呼吸道感染、肝转氨酶升高、直立性低血压、尿路感染、背痛和高血压14。 上海交通大学医学院附属仁济医院神经内科主任、中国医药生物技术协会神经修复与再生分会主任委员、中国医师协会神经内科医师分会神经免疫学组组长管阳太教授表示：“我们很高兴看到奥扎莫德在降低复发率、降低MRI病灶数、减少脑萎缩和改善认知功能等方面展现出良好的临床获益，也期待该疗法的出现可以推动我国多发性硬化治疗向更高目标进发，为广大中国多发性硬化患者提供更多的治疗选择。” 热珀西亚良好的疗效和安全性与其作用机制密切相关。作为一种全新分子结构的高选择性S1P1和S1P5受体调节剂，热珀西亚可适度抑制淋巴细胞迁出；更多入脑，可直接作用于中枢进行抗炎和神经保护。此外，药物代谢平稳、途径广泛，因此无需首剂心脏监测（重大心血管疾病患者除外）和基因检测，便于启动治疗。 百时美施贵宝副总裁、中国及亚洲区域市场总经理、中国区总裁陈思渊女士表示：“许多多发性硬化患者都是家庭和社会的‘中流砥柱’，疾病引发的躯体功能障碍会极大影响他们的工作生活，而认知功能损伤则是更深重的打击和折磨，疾病负担非常沉重。百时美施贵宝中国将多发性硬化作为我们在免疫领域的首个发力点，期待热珀西亚的到来可以为中国患者提供强有力的支持和保护，守护他们的美好人生。下一步，我们将携手各方力量，全力提升药物可及性。未来，我们也将在免疫学领域持续深耕发力，践行‘中国2030战略’这一长期承诺。” 关于多发性硬化 多发性硬化是一种以中枢神经系统炎性脱髓鞘病变为主要特点的免疫介导性疾病，其病因尚不明确，可能与遗传、环境、病毒感染等多种因素相关1。髓鞘损伤会干扰大脑与身体其他部位之间的通信3，最终导致神经退行性损害，这一过程目前尚不可逆15。 复发型多发性硬化症包括临床孤立综合征、复发-缓解型疾病和活动性继发进展型疾病16。其中，复发-缓解型疾病是诊断时最常见的类型，80%-85%的患者初诊时被诊断为复发-缓解型疾病，其表现为明显的复发和缓解过程，每次发作后均基本恢复，不留或仅留下轻微后遗症1。约10%-15%的患者被诊断为进展型疾病16。 关于SUNBEAM和RADIANCE研究 SUNBEAM研究和RADIANCE研究均为全球多中心、随机、双盲、阳性药物平行对照的III期临床研究，旨在评估奥扎莫德两种口服剂量（0.92mg和0.46mg，每日一次）与对照组相比，治疗成人复发型多发性硬化患者的疗效和安全性。前者共纳入1346例患者，为期12个月；后者共纳入1320例患者，为期24个月。 关于热珀西亚®（盐酸奥扎莫德胶囊） 热珀西亚是一种口服鞘氨醇1-磷酸（S1P）受体调节剂，可高亲和力结合S1P受体1和5（S1P1和S1P5）14。热珀西亚可适度抑制淋巴细胞迁出，减少外周血中淋巴细胞数量14。热珀西亚对多发性硬化发挥治疗作用的机制尚不完全明确，可能与减少淋巴细胞向中枢神经系统的迁移相关14。 热珀西亚是全球首个同时获批复发型多发性硬化和溃疡性结肠炎这两项适应症的S1P受体调节剂：美国食品药品监督管理局（FDA）分别于2020年3月和2021年5月批准热珀西亚用于治疗成人复发型多发性硬化症和中度至重度活动性溃疡性结肠炎成人患者；欧盟委员会（EC）则分别于2020年5月和2021年11月批准热珀西亚用于治疗由临床或影像学特征定义的活动性复发缓解型多发性硬化症成人患者和对常规疗法或生物制剂应答不足、失应答或不耐受的中度至重度活动性溃疡性结肠炎成人患者。 此外，针对热珀西亚治疗克罗恩病的临床研究也正在全球范围内开展中。 注：热珀西亚溃疡性结肠炎和克罗恩病适应症尚未在中国获批。 参考文献： [1]《多发性硬化诊断和治疗中国专家共识（2018版）》，中国神经免疫学和神经病学杂志2018年11月第25卷第6期ChinJNeuroimmunolNeurol2018，，，387:394 [2]/What-is-MS/,2020. [3]?/What-is-MS/Definition-of-MS/,2020. [4]/Symptoms-Diagnosis/,2020. [5]MSAtlasReport2013.. [6]MancaR,;388:115-127. [7]SumowskiJF,;90:278-288 [8]CampbellJ,;93(1097):143-147. [9]Deloire,;16:581–587. [10]SormaniMP,;23(5):656-664. [11]PitteriM,;23(6):848-854. [12]Comi,G,Kappos,L,Selmaj,KW,ltiplesclerosis(SUNBEAM):amulticenter,randomized,minimum12-month,::10.1016/S1474-4422(19)30239-X. [13]Cohen,JA,Comi,G,Selmaj,KW,ltiplesclerosis(RADIANCE):amulticenter,randomized,24-month,::10.1016/S1474-4422(19)30238-8. [14]ZEPOSIA(ozanimod)/2020. [15]?/What-is-MS/,2020. [16]/What-is-MS/,2020.